Trong các năm 1505-1512 ông tham gia các chuyến hải hành của Bồ Đào Nha đến Ấn Độ Dương, 2 lần đến Malacca (nay là Malaysia) trong các năm 1509 và 1511. Thiết lập dự án bơi bằng con đường phía Tây đến quần đảo Molucca (nay thuộc Indonesia), nhưng ông bị loại bởi vua Bồ Đào Nha, do chuyến hải hành của Vasco da Gama, một con đường phía đông gần hơn đã được lập nên. Trong năm 1517, dự án này đã được nhận bởi vua Tây Ban Nha, vào ngày 20 tháng 9 năm 1519, 5 chiếc tàu với hải đoàn 265 người dưới sự lãnh đạo của Magalhães khởi hành từ cảng San Lucar de Barrameda (những con sông nhỏ Guadalquivir) đi tìm eo biển Tây Nam từ Đại Tây Dương đến "biển Nam", khám phá bởi Vasco Nunes de Balboa. Ngoài ra theo chỉ đạo của vua Carlos I:

Đoàn tàu của Magalhães gồm những tàu sau:

• Trinidad (110 tấn, 55 người) dưới sự điều khiển của Magalhães;
• San Antonio (120 tấn, 60 người) dưới sự điều khiển của Juan de Cartegena;
• Concepción (90 tấn, 45 người) dưới sự điều khiển của Gomez;
• Victoria (85 tấn, 42 người) dưới sự điều khiển của Gaspar de Quesada; và
• Santiago (75 tấn, 32 người) dưới sự điều khiển của Luis de Mendoza.